Džefersons visu karjeru pārstāvēja tikai Nacionālās basketbola asociācijas (NBA) klubus, līgā pavadot 17 sezonas.
Viņš karjeru uzsāka Ņūdžersijas Nets (tagad Bruklinas Nets) komandā, bet pēc tam spēlēja tādās vienībās kā Milvoki Bucks, Sanantonio Spurs, Goldensteitas Warriors, Jūtas Jazz, Dalasas Mavericks, Klīvlendas Cavaliers un Denveras Nuggets.
Kopā ar Cavaliers 2016.gadā viņš vienīgo reizi kļuva par NBA čempionu, bet 2012./13.gada sezonā pārstāvēja Warriors komandu kopā ar kādreizējo šīs komandas basketbolistu Andri Biedriņu.
Džefersons bija arī ASV izlases sastāvā 2004.gada olimpiskajās spēlēs Atēnās, kur amerikāņi izcīnīja bronzas godalgas.
Pagājušo sezonu viņš aizvadīja Nuggets rindās, nospēlējot 20 mačus, bet karjerā kopumā Džefersons laukumā izgāja regulārā čempionāta 1181 mačos, no kuriem 809 bija sākumsastāvā, vidēji gūstot 12,6 punktus un sakrājot četras atlēkušās bumbas. Savukārt izslēgšanas mačos viņš nospēlēja 140 spēles, pamatsastāvā izejot 75 reizes. Šajā laikā viņš guva vidēji 10,8 punktus un 4,3 atlēkušās bumbas.